GEN：深度解析下一代測(cè)序技術(shù)——精準(zhǔn)醫(yī)療的“先行者

醫(yī)療改革一直是美國(guó)政府的面臨的巨大痛點(diǎn)，近些年美國(guó)國(guó)會(huì)的激進(jìn)醫(yī)改措施幾乎讓民眾失去了信心和度量標(biāo)準(zhǔn)。

       根據(jù)WHO2000年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)報(bào)告，美國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)的健康產(chǎn)出、響應(yīng)能力及公平性在統(tǒng)計(jì)的191個(gè)國(guó)家和地區(qū)中排名37；2014年，彭博社發(fā)布報(bào)告稱，美國(guó)在統(tǒng)計(jì)的51個(gè)醫(yī)療效率期望滿意度的國(guó)家中，排名31。

       多種力量聚合，催生醫(yī)療改革史“完美風(fēng)暴”

       由于2014年是基因測(cè)序的元年，2015年迎來(lái)了基因測(cè)序的大年，奧巴馬政府提出的“精準(zhǔn)醫(yī)療”與不同的力量聚合，將會(huì)迎來(lái)醫(yī)療改革史上的“完美風(fēng)暴”。

       新的力量聚焦于以下5個(gè)方面：

       1.醫(yī)護(hù)服務(wù)質(zhì)量的提高和患者健康體驗(yàn)的提升；

       2.對(duì)疾病治療向健康管理轉(zhuǎn)變；

       3.醫(yī)保補(bǔ)償體系的轉(zhuǎn)變；

       4.醫(yī)療保險(xiǎn)的覆蓋度；

       5.先進(jìn)診斷技術(shù)的可及性及過(guò)度治療的防范措施。

       GEN網(wǎng)站如此評(píng)論道，盡管美國(guó)的醫(yī)改體系嘗試過(guò)無(wú)數(shù)的模型，但是距今為止，最高雅的概念則是4P醫(yī)學(xué)，即預(yù)測(cè)性、預(yù)防性、個(gè)體化和可分享性，該詞匯由LeroyHood博士創(chuàng)造，他是當(dāng)代遺傳學(xué)的提出者和倡導(dǎo)者，積極地推崇系統(tǒng)生物學(xué)在醫(yī)療中的應(yīng)用。。

       對(duì)4P醫(yī)學(xué)發(fā)展的政策支持

       在4P醫(yī)學(xué)中，對(duì)一些高發(fā)型疾病的可預(yù)測(cè)性和個(gè)性化離不開現(xiàn)代分析診斷技術(shù)，為提高診斷的準(zhǔn)確性和先進(jìn)技術(shù)設(shè)備在大規(guī)模群體中的應(yīng)用，奧巴馬政府在“精準(zhǔn)醫(yī)療”項(xiàng)目中已經(jīng)下達(dá)了以下措施：

       1.NIH至少招募100萬(wàn)的志愿者進(jìn)行前沿性的醫(yī)學(xué)和疾病的研究診斷（提供1.3億美元資助）；

       2..NIH進(jìn)一步研究惡性腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因和針對(duì)特定分子靶標(biāo)的治愈機(jī)制（提供7000萬(wàn)美元資助）；

       3.CFDA組織建立高度有效的大型數(shù)據(jù)庫(kù)，提升個(gè)體化醫(yī)療/精準(zhǔn)醫(yī)療和公共衛(wèi)生質(zhì)量（提供1000萬(wàn)美元資助）

       4.美國(guó)協(xié)調(diào)委員會(huì)衛(wèi)生信息技術(shù)部（NCHIT）建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和方法，以保障數(shù)據(jù)的安全傳輸（提供500萬(wàn)美元資助）。

       NGS技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的角色

       基因檢測(cè)技術(shù)（尤其是NGS技術(shù)）在臨床診斷中應(yīng)用，對(duì)腫瘤患者的疾病診斷和治療作用巨大。根據(jù)基因診斷的結(jié)果，可以設(shè)計(jì)出伴隨診斷藥物治療方案，來(lái)判斷某類藥物是否對(duì)患者有作用。

       自從NGS技術(shù)可以同時(shí)分析成千上萬(wàn)區(qū)域的的數(shù)百個(gè)基因，因此其在判斷腫瘤基因突變中（尤其是在驅(qū)動(dòng)基因引起的突變中）成為了一個(gè)理想的工具。例如，NGS技術(shù)被用于患者的基因篩查在一種新型的叫做“baskettrial”的臨床試驗(yàn)中，作為一種新型的基于新靶標(biāo)的癌癥篩查辦法，是傳統(tǒng)病理學(xué)診斷難以媲美的。

       NGS技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的顯著挑戰(zhàn)

       盡管NGS技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用屬于“認(rèn)知醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”的重要部分，但是它仍然面臨諸多挑戰(zhàn)：有來(lái)源于倫理學(xué)上的，還有的來(lái)自數(shù)據(jù)庫(kù)等基礎(chǔ)設(shè)施方面的。

       未通過(guò)相關(guān)的正式法案

       精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)之一就是為NGS診斷建立現(xiàn)代化的管理平臺(tái)。FDA批準(zhǔn)的診斷包括HER2，KRAS、EGFR、ALK和BRAF等基因突變，對(duì)乳腺癌基因表達(dá)的預(yù)測(cè)等，診斷試劑盒皆是通過(guò)了CLIA認(rèn)證，但至今尚未有NGS腫瘤診斷產(chǎn)品獲得可FDA510法案的上市前批準(zhǔn)（PMA）。

       認(rèn)知深度有待進(jìn)一步研究

       毫無(wú)疑問，傳統(tǒng)的診斷方式將會(huì)被擁有更大的genepanels的NGS技術(shù)所取代，對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的驅(qū)動(dòng)突變的診斷，使得對(duì)癌癥的分子診斷有了多重假設(shè)性，這對(duì)個(gè)體的治療作用顯著。某類癌癥是由單個(gè)基因驅(qū)動(dòng)的突變，還是多種癌癥類型是多個(gè)基因以同樣的突變方式表達(dá)等機(jī)制尚不清楚（早期結(jié)直腸癌是由于體細(xì)胞突變引起的，同時(shí)又存在由于驅(qū)動(dòng)基因引起的體細(xì)胞突變的機(jī)制，從生物學(xué)的角度，這種機(jī)制的作用不是遞進(jìn)的），關(guān)于NGS技術(shù)在腫瘤診斷中的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究，“認(rèn)知醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”的系統(tǒng)方法是掌握這些腫瘤分型的多重突變或者誘因的重要手段。

       操作規(guī)程上存在的不足

       在操作上，目前存在的最大挑戰(zhàn)是良好操作規(guī)范（GMP）的事實(shí)，這些樣本包括小型分析，非侵入性樣品、樣本的預(yù)處理、組織樣本的分析和堅(jiān)定、儀器和軟件的驗(yàn)收與選擇、公共數(shù)據(jù)庫(kù)的使用、不同醫(yī)療層級(jí)的測(cè)序數(shù)據(jù)觀察、數(shù)據(jù)儲(chǔ)存等等。

       倫理學(xué)上的爭(zhēng)議

       除上述挑戰(zhàn)之外，倫理學(xué)問題也是一個(gè)重要的挑戰(zhàn)：一方面，當(dāng)NGS檢測(cè)報(bào)告的結(jié)果與患者及家人臨床表現(xiàn)不一致時(shí)，隨后帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)問題居多；另一方面，警察局、法院等司法機(jī)構(gòu)能否擁有公民基因組信息時(shí)也存在巨大爭(zhēng)議（盡管法院可以通過(guò)DNA比對(duì)排除犯罪嫌疑人，但是在法律上這或許早成了對(duì)公民基因信息權(quán)的侵犯）。

       NGS技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的近期目標(biāo)

       長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，NGS最終絕對(duì)是用于臨床基因組診斷的先鋒，一些突變采用免疫組織化學(xué)診斷的方式根本無(wú)法實(shí)現(xiàn)，例如診斷BRAF(V600E)、EGFR(L858R)、EGFR突變中19號(hào)外顯子的刪除和ALK突變等。

       除了癌癥治療以外，多種醫(yī)學(xué)治療皆會(huì)從基因組分析中獲益。例如早在2010年，威斯康辛醫(yī)學(xué)院就通過(guò)全基因測(cè)序?qū)雰旱幕蛐揎?，成功治愈了一名基因突變兒童。從此之后，許多兒童醫(yī)院紛紛效仿，通過(guò)全基因組測(cè)序測(cè)定新生兒突變。

       由于精準(zhǔn)醫(yī)療項(xiàng)目的實(shí)施，各個(gè)機(jī)構(gòu)及公司對(duì)收集用戶基因組信息的熱情達(dá)歷史性新高度。由于基因信息的多重表達(dá)性，該計(jì)劃或?qū)⒅π难芗膊『吞悄虿〉某梢蛲诰颉Ｒ呀?jīng)有研究證明，個(gè)人的微生物組與包括肥胖等人體多種疾病息息相關(guān)，基于基因組信息的多重分析將會(huì)對(duì)糞便移植在內(nèi)的一些新型療法產(chǎn)生作用。

       NGS技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的未來(lái)探索

       基因是開啟生命殿堂的鑰匙，但并不是獨(dú)有的鑰匙，也不是個(gè)體化醫(yī)療和預(yù)見性用藥的獨(dú)家武器。

       除了醫(yī)療保健部門，一些健康人壽保險(xiǎn)公司甚至更加關(guān)心基因檢測(cè)的應(yīng)用，他們甚至通過(guò)基于客戶的基因分析數(shù)據(jù)來(lái)決定投保人的保費(fèi)。在基于“認(rèn)知醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”的治療系統(tǒng)尚未建立之前，保險(xiǎn)公司還不能建立合適的補(bǔ)償措施和風(fēng)控機(jī)制。